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shRNA表达克隆

ENCODE最新成果挑战关于人类基因组的传统认识

Sep 03, 2007 No Comments

20034月人类基因组计划的完成是一项重大的成就,但是这仅仅标志着人们向着“利用基因信息来诊断、治疗和预防疾病”这一目标迈出了第一步。获得人类基因组序列,正如拿到了一本完整的用于了解人体的说明书,科学家们尚需学习如何阅读之。人们有必要鉴定基因组每一部分的功能,并明确各部分之间是如何通过共同作用来维持健康或导致疾病的。

近年来,人们利用DNA序列数据来鉴定基因(这些基因被认为是基因组中可编码蛋白的部分),已取得很大成就。可编码蛋白的基因在人类全基因组中仅占很小的份额,即1.5%~2%。许多证据表明,基因组中的非编码部分也具有重要的功能。然而,目前为止大部分研究均集中于与某些特定基因有关的功能元件上,而对整个基因组尺度上的功能元件,人们仍缺乏充分的了解。

DNA元件百科全书”(ENCyclopedia Of DNA ElementsENCODE)研究团队是由美国国家卫生部(NIH)下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)组建的一个科研团队,参与该团队的科学家来自世界上80个研究机构的35个研究小组。ENCODE项目是一项先导性研究,其目的在于考察建立人类全基因组功能元件目录的可行性。该团队在614日发表了一篇重要论文,并在《基因组研究》6月号发表了28篇相关的文章,报道了他们历经4年艰辛钻研的研究结果:他们建立了一个目录,列出1%人类基因组上所有的生物功能元件。这一成果可望为最终建立一个囊括人类全基因组上所有功能元件的总目录而领航。

“这一工作已揭示了许多令人兴奋的奇观,为我们留下了深刻的印象,且为将来探索整个人类基因组的全貌开创了道路。”NHGRI主任Francis S. Collins博士如此说。

在先导研究阶段,ENCODE的研究人员制订并测试了高通量的基因组功能元件鉴定方法。这些功能元件包括编码蛋白的基因,不编码蛋白的基因,基因转录的调控元件,以及维持染色体结构并介导其复制动力学的功能元件。

研究者们通力合作,集中研究了44个靶标。这些靶标基于一定的策略(在全基因组中形成一个具有代表性的交叉区段)被精选为研究对象,共覆盖1%的人类基因组序列,即3000万个DNA碱基对。据悉,ENCODE团队获得了200组以上数据,分析了6亿个以上数据点。

ENCODE团体的主要发现之一是,人类基因组的大部分DNA被转录为功能RNA分子,而转录本之间普遍会相互重叠。这一显著的转录模式,挑战了人们长期以来对人类基因组的认识——人类基因组由少量离散的基因和大量无生物活性的所谓垃圾DNA所构成。

事实上,“垃圾DNA”可能具有重要的功能,并因此存在人类基因组中。最近,加州大学San Diego分校医学教授Michael G. Rosenfeld领导的研究小组发现,一些“垃圾DNA”对基因边界的形成非常重要,而这些边界有助于各种人类基因正确地组成。这一研究发表于713日的《科学》杂志,论文的第一作者Victoria Lunyak博士说,“那些垃圾DNA可看作是基因组中的标点符号,例如逗号和句号,这使基因组中的可编码部分形成有意义的基因。”

ENCODE的新结果显示,人类基因组其实是一个复杂交织的网络系统,该系统中只含有极少数的“无用序列”,而基因只不过是多种具有特定功能的DNA序列中的一类。“我们关于转录和基因的认识必须有所发展,”ENCODE计划的研究者在发表于《自然》杂志的文章中声称。文章指出在人类基因组的网络模型中,一些有趣的关于其机理性的问题尚有待解答。

ENCODE的艰辛工作和敏锐的洞察力,将使科学共同体有必要重新思考一些人们长期持有的观念,即基因是什么,它们有何作用,以及基因组上的功能元件如何参与作用?这些思考,有可能对鉴定一些与人类疾病相关的DNA序列具有重要的启示作用。”Francis S. Collins博士说。

ENCODE的研究数据中所揭示的其他令人惊奇的发现,极大影响了人们对基因组进化,尤其是哺乳动物基因组进化的理解。多年以来人们一直认为,大部分对生物功能具有重要作用的DNA序列均集中于基因组中最受“进化限制”的区域,故在进化过程中最为保守。然而ENCODE的研究发现人类基因组中大约有一半的功能元件在进化过程中似乎不受较大的限制——至少当计算生物学家运用目前通用的方法对它们进行考察时,结果是这样的。

ENCODE的研究者认为,“进化限制”的缺失可能意味着许多物种的基因组中含有一个功能元件库,其中包括RNA转录本,这对物种的生存或繁衍并无特别的益处。鉴于该元件库在进化时,研究者猜测它作为一个库存,是接受自然选择的功能元件的来源,其中包括每一物种所特有的功能元件,以及虽不具序列相似性但在不同物种中具有类似作用的功能元件。

“我们的结果揭示了关于人类基因组功能元件构成的重要原理,为从DNA转录到哺乳动物进化的一切生物学过程提供了新的见解。尤其是对于从前人们所知甚少的非编码DNA序列,我们获得了重大的认识。”负责基因组注释任务的欧洲分子生物学实验室主任Ewan Birney博士说。该实验室隶属位于英国Hinxton的欧洲生物信息学研究所,后者领导了ENCODE计划中的大块数据整合和分析工作。

ENCODE研究论文的作者是来自澳洲、奥地利、加拿大、德国、日本、新加坡、西班牙、瑞典、瑞士、英国和美国等国家的学术机构、政府部门和工业组织的研究者。ENCODE团队对所有同意并遵守该团队的方针与准则的研究者开放。

“团队合作是该项研究获得成功所必须的。任何单一的实验方法都不足以用于鉴定人类基因组中所有的功能元件。因此,我们必须采用多种不同的实验技术,并通过多重的计算方法来进行分析。”ENCODE项目主任、NHGRI研究外联处的Elise A. Feingold博士说。

ENCODE研究成果的其他亮点包括:

鉴定了大量未知的DNA转录起始位点;

证实了调控序列既可位于转录起始位点的上游,也可位于转录起始位点的下游,这推翻了传统的观点;

鉴定了组蛋白变化的特异信号;

深化了人们关于组蛋白修饰如何协调DNA复制的认识。

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